遺伝子とタンパク質の研究 オープンアクセス

抽象的な

生殖補助医療における生物学的検査の検証のための診断指標の応用

Nicolas Nafati1*、Ounissa Ait-Ahmed1、Samir Hamamah1、

生殖医学研究の分野では、着床の可能性が最も高い胚の選択が生物学者の主な課題です。いくつかの研究では、卵母細胞と卵丘細胞のクロストークに関与する遺伝子が、着床の可能性が最も高い胚を選択するための候補遺伝子バイオマーカーとなる可能性があることが示唆されています。したがって、本研究の主な目的は、体外受精を受けている患者の胚/卵丘細胞サンプル 102 個について、RT-qPCR (リアルタイム定量ポリメラーゼ連鎖反応) による 21 個のバイオマーカー遺伝子のトランスクリプトーム実験データを検証することです。さまざまなソース (生物学的、技術的など) による変動 (ノイズ) が観察されたため、これらのトランスクリプトーム データが信頼性が高く堅牢な妊娠予測モデルを提供できるかどうかについては、合理的な疑問があります。したがって、私たちの目標は、ゲノム シグネチャをバイオマーカーとして使用できるかどうかを検証することです。使用できる場合、トランスクリプトームは予測可能であり、信頼性の高い数学モデルを生成できると規定できます。確率モデルは、二峰性、つまりバイナリである多重ロジスティック回帰（MLR）に基づいており、妊娠（Pr）イベントの有無を予測するこのゲノムシグネチャの能力に関する結論を出すのに十分と思われます。この研究では、観察されたイベントは、妊娠が発生した場合に値1、そうでない場合は0をとる従属ランダムベクトルYで表されます。このベクトルの予測値は、上記の変動性によって引き起こされるノイズ（ε）にも依存します。ROC（受信者動作特性尺度）曲線とそのAUC（ROC曲線下面積）、確率的尤度指標、オッズ比（OR）、そして最後にYouden指数（YI）などのバイオ確率ツールは、妊娠（Pr）を予測するバイオマーカーとしてのこのゲノムシグネチャの有効性を検証するためのシンプルで効果的な生物学的決定ツールであると思われます。生物統計指標の結果の分析は、得られた予測モデルが非判別的であることを示しており、トランスクリプトミクスデータに偏りがあることを示唆しています。
バイオマーカーは、病気の早期診断、病気予防のための個人の特定、潜在的な薬物ターゲット、または薬物反応の潜在的なマーカーとして使用できます。バイオマーカーは、薬物の使用 (したがってコスト) を、薬物が安全で有効である患者集団に限定することもできます。生殖におけるバイオマーカーは、曝露の評価の改善、治療の影響を受けやすいサブグループの特定、結果の予測、および/または潜在的に異なる病因を持つサブグループの区別に使用できます。潜在的な用途が多数あるにもかかわらず、分子バイオマーカーの開発に対する生殖生物学への参加は少なく、これは臨床試験に入る新しい分子実体の数の少なさに直接関係している可能性があります。生殖医療における候補マーカーの数が増えているため、発見から臨床的有用性までの開発の道筋を理解し、潜在的なマーカーの大部分はさまざまな落とし穴のために臨床的に有用ではないことを認識することが重要です。バイオマーカーが臨床的有用性を持つことが実証されるまで、広範なテスト、検証、および修正を実行する必要があります。新たな機会とパートナーシップが存在し、生殖におけるバイオマーカーの開発を加速させるはずです。より多くのバイオマーカーが実用化されるにつれて、より知識のあるバイオマーカー消費者がバイオマーカーの大きな可能性を実現する可能性が高まります。
バイオマーカーの発見の増加に伴い、臨床医学におけるマーカーの使用方法に関する教育が必要です。残念ながら、バイオマーカーの臨床使用全般に当てはまるパラダイムは存在しません。各バイオマーカーの使用は個別化する必要があります。バイオマーカーと基礎となる生物学的プロセスとの関連は、マーカーが臨床的に有用であるための必須条件ではありません。ただし、マーカーのメカニズムの点と状態を結び付けると、臨床での採用が増える可能性があります。一方、推定される病因に沿って開発されたバイオマーカーにも欠点があります。疾患の病因または進行には普遍的なメカニズムがあるという誤った仮定は、複雑な疾患 (不妊症など) や多様な集団では必ず有用性が低くなります。バイオマーカーはサブグループにとっては非常に有用かもしれませんが、すべてのグループにとって有用であるとは限りません。たとえば、クラミジア抗体の検出は、すべての卵管疾患の適切なバイオマーカーではありません。卵子の質は、顆粒膜細胞の傍分泌機能と内分泌機能のみによって決まるわけではありません。女性が「卵巣予備能の低下」を呈していても、AMH が正常である可能性があります。
バイオマーカーが失敗する一般的な理由は、それが疾患の 1 つの側面と関連しているが、臨床的に重要な側面とは関連していない可能性があることです。炎症に基づく子宮内膜症のバイオマーカーは、痛みが全身性炎症と関連していない場合 (代わりに他のプロセスと関連している場合)、価値が限られる可能性があります。別の例は、体外胚発生の推定バイオマーカーです。体外胚の細胞分裂または代謝のペースは着床より前に起こるため、バイオマーカーとして有益である可能性があります。ただし、着床と早期妊娠の発達は、まだ完全には理解されていない母体要因とも強く関連しています。したがって、細胞分裂と着床の関係は強いかもしれませんが、胚移植後の受胎に影響を与える無数の臨床要因を組み込むには不十分です。少なくとも、バイオマーカーの予測 (意図された使用) の限界は、潜在的なユーザーに明確に確立され、理解されている必要があります。
キーワード: 生殖、卵母細胞 - 卵丘細胞、遺伝子バイオマーカー、qPCR、変動性、妊娠、予測モデル; 生物確率論的; 非判別的; 非情報的