クレシダ・モクシー
グルココルチコイドは、喘息などの慢性炎症性疾患の治療に利用できる最も簡単な抗炎症薬です。しかし、グルココルチコイドの抗炎症作用に対する内因性または後天性耐性により、その使用は制限されます。同じ患者の異なる組織でも、グルココルチコイドに対する感受性が異なる場合があり、これは、慢性炎症性線維性微小環境がグルココルチコイド作用に対する局所的耐性の原因であることを示唆しています。重要なことに、これまでのグルココルチコイド耐性のメカニズムを研究するほとんどの研究は、免疫および/または炎症特性を主とする細胞におけるメカニズムに焦点を当てています。しかし、グルココルチコイド治療の有効性の多くは、気管支内の常在構造細胞種の働きに由来します。特に上皮は、吸入されたグルココルチコイドの沈着部位として、グルココルチコイド作用の重要な標的です。したがって、上皮細胞におけるグルココルチコイド抵抗性のメカニズムを理解することで、新たな治療標的がさらに出現する可能性もあります。
この論文で提供されたデータは、TGF-βが気液界面分化一次気管支上皮細胞におけるグルココルチコイド転写活性化機構に対する抵抗性を誘発するという最初の証拠を提供しました。同様に、炎症性細胞種におけるグルココルチコイド不応性の誘発因子として知られているTNFα、IL-4、およびIL-13の組み合わせも、ALI分化一次気管支上皮細胞におけるグルココルチコイド転写活性化機構を阻害することが証明されました。上皮下細胞外マトリックスの構成が上皮細胞のグルココルチコイド応答性に影響を与えることを示す最初の証拠も提供されています。この論文のデータは特に、TGF-βがTNFα、IL-4、IL-13の合計よりも強力に、より迅速に、より大量にグルココルチコイド障害を引き起こすように見えることから、グルココルチコイド感受性を回復するためのターゲットとして、新しいTGF-β誘導メカニズムが関与していることを示唆しています。
この研究は、グルココルチコイド耐性が上皮細胞で起こるという証拠の枠組みの構築に貢献しました。さらに、上皮細胞でグルココルチコイド不応性を引き起こすメディエーターの特定、およびこの不応性を引き起こす分子メカニズムの体系的な研究を通じて、この研究は、グルココルチコイドに対する治癒感受性を回復するために治療的に焦点を合わせることができる新しいシグナル伝達経路に関する新しい知見を提供しました。
背景: グルココルチコイド (GC) への過剰曝露は、胎児発育遅延 (FGR) の発症に関係していると考えられています。GC 誘発性 FGR は、動物および in vitro モデルにおける血管新生および細胞生存の障害と関連しています。GC は多くの血管新生および成長因子を阻害することが知られていますが、ヒト胎盤トランスクリプトームに対する GC の全体的な影響は十分に理解されていません。
仮説: GC 療法は胎盤トランスクリプトームを変化させ、ヒト胎盤絨毛組織片における血管新生因子および細胞生存因子の上流の遺伝子発現を引き起こすという仮説を立てました。
方法: GC処理したヒト妊娠初期胎盤組織片のマイクロアレイデータを使用して、Cytoscape 2.8.3 で階層ネットワークモデルを作成しました。ネットワークのマスターレギュレーターは、Ingenuity Pathway Analysis ソフトウェアを使用した因果分析によって特定され、ネットワークにマッピングされました。血管新生および細胞生存因子 (VEGF-A、IL-8、FGF2、HBEGF、TGFb3) を変化させると予想されるマスターレギュレーターは、厳格なカットオフ基準を使用して優先順位付けされました。マスターレギュレーターの変化した転写発現は、GC処理した妊娠初期胎盤組織片で qRT-PCR を使用してテストされました。
結果: グローバルネットワーク解析により、血管新生および細胞生存経路に重点を置く、GC誘導性胎盤トランスクリプトームのマスターレギュレーター12個が特定されました。QRT-PCR検証研究により、これは、ネットワーク中心性が高く、一連の下流遺伝子を制御する5つのマスターレギュレーター(ZBTB16、TLR4、FKBP5、PIK3R1、およびACVR1)にも反映されました。
結論: この研究では、血管新生と移動生存経路に焦点を当て、GC 誘発胎盤トランスクリプトームの重要な新規調節因子を特定しました。これらの発見は、GC 誘発 FGR の基盤となるメカニズムに関する知識の進歩に貢献します。
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