糖尿病研究および内分泌学ジャーナル オープンアクセス

抽象的な

ユーロ糖尿病 2019: 2 型糖尿病における大動脈硬化は内皮間葉転換によるもの - メラニー S. ハルショフ - ゲッティンゲン大学医療センター

メラニー S. ハルショフ、イザベル N. シェリンジャー、エリサ サンチェス、Xingbo Xu1、ヘレン ウォン、グイド クレニング、ウーヴェ ラーツ、エリザベス M. ツァイスベルク

背景/はじめに -過去数十年で糖尿病の有病率は大幅に上昇し、現在では世界中で4億2,200万人以上が罹患しています。心筋梗塞や心不全などの心血管疾患は、2型糖尿病の主な死亡原因です。糖尿病患者は、心筋梗塞や心不全に関連する大動脈硬化の進行が見られます。重要なことに、大動脈硬化は糖尿病患者の心血管疾患および死亡率の独立した予測因子です。私たちは最近、糖尿病のマウスモデル（db/dbマウス）で大動脈硬化が高血圧に先行することを示し、大動脈硬化が心血管疾患発症の早期要因となっていることを示しました。内皮間葉転換（EndMT）は、内皮細胞がその特性を失い、筋線維芽細胞様表現型を獲得するプロセスです。 EndMT はもともと心臓の発達において特定されましたが、現在では臓器線維症、心血管疾患、癌などのいくつかの病状に寄与していることがわかっています。

目的 - 2 型糖尿病において、EndMT が大動脈硬化に寄与しているという仮説を立てました。大動脈硬化は、2 型糖尿病患者の心血管疾患および死亡率の早期の寄与因子であり、独立した予測因子です。

2 型糖尿病は、今日では非常に一般的な症候群です。まず、高血糖は、体の細胞がインスリンに完全に反応できない状態です。インスリン抵抗性、高アルドヘキソース、およびインスリンの相対的欠如です。簡単な副作用には、喉の渇きの増加、頻尿、原因不明の体重減少などがあります。症状には、食欲不振、疲労感、治らないあざなどもあります。通常、症状は徐々に進行します。高血圧による合併症には、脳卒中、視力障害を引き起こす糖尿病性網膜症、腎臓障害、および失明につながる低血流などがあります。2 型糖尿病は、標準体重を維持し、定期的に運動し、適切に食事をすることで、ほとんど予防できます。治療には、運動と食事の変更が含まれます。糖尿病は、2030 年までに世界中で 5 億人以上が罹患すると予想される、不安と代謝の障害です。 2010 年の 3 億 5000 万人から増加しています。患者の約 96% が 2 型糖尿病を患っており、その罹患率は今後増加すると予想されています。心血管疾患は、糖尿病関連の死亡原因の 3 分の 1 から半分を占めています。糖尿病と高血糖は、心血管疾患のリスクを 2 倍に高めると推定されています。

方法 - EndMTの存在を確認するために、db/dbマウス（糖尿病のマウスモデル）の大動脈切片を、内皮マーカーCD31と間葉マーカーα-SMAまたはS100A4で共免疫蛍光染色しました。さらに、EndMT転写因子SNAIL、SLUG、TWISTのmRNA発現を、db/dbマウスの大動脈組織と糖尿病患者の大動脈組織で分析しました。EndMTがどのように開始されるかを特定するために、db/dbマウスの大動脈切片で、内皮マーカーCD31とマクロファージマーカーF4/80を組み合わせて共免疫蛍光染色を行いました。また、マウスの内皮細胞とマクロファージの共培養を行い、EndMTを評価しました。

結果 - db/db マウスの大動脈では CD31 と α-SMA または S100A4 が共存していることが明らかになりましたが、これはコントロール マウスではほとんど見られませんでした。また、コントロールと比較した場合、db/db マウスと糖尿病患者の両方の大動脈組織では EndMT 転写因子の mRNA レベルが著しく上昇していることも示しました。マクロファージ染色は EndMT を受けている内皮細胞に近接していることも示しました。これに沿って、マクロファージが接触依存的に EndMT を誘発することを in vitro で示しました。

結論 - EndMT は 2 型糖尿病における大動脈硬化に寄与することが実証されました。