アンナ・JX・チャン、イェッタ・YX・チャン、アンドリュー・CY・リー、ホウシュン・チュー、レオナルディ・ゴザリ、ウィンガー・WN・マック、カン・リー、クォック・ヨン・ユエン
肥満がウイルス感染に対する感受性を高める仕組みをより深く理解し、効果的な治療法を開発するために、私たちは食事誘発性肥満マウスモデルを使用して、肥満に関連するよく知られた慢性全身性炎症状態が呼吸器系の自然防御に重大な影響を及ぼしていることを実証しました。肥満マウスの肺組織ホモゲネートでは、標準体重の痩せたマウスと比較して、炎症性サイトカイン(IL1、IL-6、TNFα)およびケモカイン(MCP-1、MIP1、RANTESなど)の有意な増加がビーズベースのマルチプレックス免疫測定法によって検出されました。同時に、肥満マウスは、肺および血清中の脂質炎症メディエーターであるプロスタグランジンE2の濃度が劇的に高くなっていました。シクロオキシゲナーゼ2(COX2)およびPGE2生合成に関与する他の遺伝子も、肥満マウスの肺組織で有意にアップレギュレーションされていました。PGE2は免疫および炎症反応を調節することが示されています。しかし、増加した肺炎症メディエーターは、私たちの動物モデルでインフルエンザ感染に対して悪影響または免疫抑制効果を持つことがわかりました。これらの肥満マウスに2009年のパンデミックH1N1ウイルスを鼻腔内投与したところ、サイトカイン遺伝子誘導の遅延と、感染後1日目と3日目に感染部位に炎症細胞浸潤が見られ、一方痩せたマウスでは炎症誘発性サイトカイン、I型インターフェロン、抗炎症性サイトカインIL10の誘導が迅速かつ高レベルに見られました。私たちのin vitro研究では、肥満マウスの肺胞マクロファージ(AM)では痩せたマウスのAMよりもLPS刺激に対するサイトカイン反応が抑制されていることも実証されました。さらに、肥満マウスの肺ホモゲネート中の免疫抑制物質はPGE2に起因する可能性があることも実証されました。この発見をさらに裏付けるために、ウイルス
感染の3日前に肥満マウスにパラセタモール(100 mg/kg)を投与したところ、感染後1日目、3日目に、サイトカイン遺伝子の発現が未投与マウスと比較して有意に増強されていることが分かりました。感染の3日前から感染後6日目までパラセタモール単独投与を開始したところ、H1N1に感染した肥満マウスの病気の重症度も緩和され、体重減少が少なく、肺の病理学的変化が少なく、生存率が向上しました。結論として、我々のデータは、肺中の既存の高濃度PGE2が、インフルエンザ感染に対する肥満マウスの生来の反応を抑制する上で重要な役割を果たしており、パラセタモールによってPGE2産生を調節することで、インフルエンザウイルス感染による影響を軽減できることを示しています。
注:この研究は、2018年6月7日〜8日に英国ロンドンで開催された第8回国際感染症会議で発表されました。