遺伝子とタンパク質の研究 オープンアクセス

抽象的な

乳がん患者の正常組織における接合子後モザイク変異

キム・リョンナム

これまでの数多くの研究で、がん組織の体細胞ドライバー変異について新たな知見が得られているものの、正常組織からがん組織への変異による悪性形質転換のメカニズムは依然として謎に包まれています。本研究では、乳がんの原因となる可能性のある接合子後モザイク変異を解明するため、12人のがん患者の正常およびがんサンプルを対にして全エクソーム解析を行いました。正常組織で2%の変異対立遺伝子分率（VAF）を伴う接合子後モザイク変異PIK3CA p.F1002Cを発見しましたが、対応するがん組織ではそのVAFが20.6%増加していました。対応するがん組織内での変異対立遺伝子分率のこのような拡大は、乳がんの根底にある原因に関連してモザイク変異が関与している可能性を示唆しています。
接合後モザイク変異は、定評のある変異注釈ソフトウェア プログラム SIFT_pred、Polyphen2_HDIV_pred、Polyphen2_HVAR_pred、LRT_pred、utationTaster_pred、PROVEAN_pred、fathmm.MKL_coding_pred、MetaSVM_pred、および MetaLR_pred によって有害で​​あると推定されています。さらに、これらの患者で 22 のストップゲイン、12 のスプライシング サイト、13 のフレーム シフト、および 7 つの非同義変異を含む 61 の有害で病原性の変異を発見しました。変異シグネチャ分析を実行することで、APOBEC シチジン デアミナーゼと欠陥のある DNA ミスマッチ修復を含む、乳がん発生の根底にある 3 つの変異シグネチャを特定しました。
これらの結果を総合すると、体細胞ドライバー変異に加えて、接合子後モザイク変異も、今後乳がんの根底にある原因を突き止める上で、事前に注目する価値のある重要なターゲットとなる可能性があることが示唆されます。理論的および実験的証拠の増加は、複製中のコピーエラー、有糸分裂中の染色体分離の欠陥、および活性酸素種による直接的な化学攻撃の結果として、正常細胞とがん細胞の両方のゲノムが継続的に変化していることを示唆しています。細胞の遺伝的多様化のプロセスは、胚発生中に始まり、生涯にわたって継続し、体細胞モザイク現象を引き起こします。体を構成する細胞の遺伝的多様性に関する新しい情報は、がんの病因と病態形成に関する一般的な概念を再考させます。
ここで私は、徐々に悪化する微小環境（「土壌」）が癌の「種子」を生成し、その発達を促進すると示唆しています。 Cancer Res; 78(6); 1375–8. ©2018 AACR。 戦争ほど物理学の繁栄に貢献したものがなかったのと同様に、癌ほど生物学の発展を刺激したものはありません。 継続的な癌のパンデミックと戦うために投入された前例のない知的および物質的努力は、生命の基本的なプロセス、したがって生きた細胞の組織に関する私たちの理解を大幅に豊かにしました。 腫瘍学に関しては、「癌は遺伝子の病気である可能性がある」ことが確立されており、遺伝的不安定性が発癌の原動力であり、腫瘍細胞の重要な特徴であり、これは、従来の細胞のゲノムは通常安定しているという考えに基づいています。
しかし、最近の証拠はこの考えに反しています。なぜなら、身体は、2つの同一の細胞を見つけることはほとんどできないほど、遺伝的に異なる何兆もの細胞で構成されたモザイクを表しているように見えるからです。このような驚くべき遺伝的多様性は、多くの場合、体内と周囲の環境の両方から発生するさまざまな変異原に人間の細胞が生涯にわたって絶えずさらされ​​ていることで説明され、その結果、腫瘍に極端な形で例示される体細胞モザイクが発生します。これを考慮すると、遺伝的不安定性は、がん細胞に特有の特性ではなく、ある程度、すべてのまたはいずれかの体細胞に固有の特性であるため
、

腫瘍学で一般的に受け入れられている多くの基本概念を修正する必要があります。
特に、遺伝的モザイクの現象により、発がんを個人の「罪」ではなく集団的なものと見なし
、1つの細胞ではなく細胞コミュニティ全体に責任を負わせるようになります。この展望では、生殖細胞と免疫細胞のプログラムされたモザイクではなく、体細胞のゲノム内でのみ発生する確率的変化について説明します。