HIV とレトロ ウイルスのジャーナル オープンアクセス

抽象的な

抗体の多様化と親和性成熟の制御

トーマス・グルンドストロム

Bリンパ球は免疫グロブリン（Ig）遺伝子を改変して、新しいアイソタイプと強化された親和性を持つ抗体を生成することができる。活性化誘導シチジンデアミナーゼ（AID）は、これらのプロセスを開始する主要な変異酵素である。体細胞超変異（SH）とクラススイッチ組換え（CSR）がどのように標的とされ、制御されるかを知ることで、優れた抗体がどのように得られるかを理解できる。AID、ひいてはSHとCSRの特定の標的化を媒介するトランス作用因子は依然として不明である。AIDがどのようにリクルートされるかは依然として大きな謎であった。我々は、Ca2+センサータンパク質カルモジュリンによる欠陥阻害を伴う変異E2A転写因子が、B細胞受容体（BCR）、IL4プラスCD40リガンド刺激によるIgEに対するCSRを減少させることを示した。AIDは、活性化マウス脾臓B細胞のIgh遺伝子座の主要配列上で、転写因子E2A、PAX5、IRF4とともに複合体を形成することが示された。カルモジュリンは、BCR刺激後にそれらと近接する。直接的なタンパク質間相互作用が複合体の形成を可能にすることが示されている。BCRシグナル伝達は、Igh遺伝子座のいくつかの標的部位へのタンパク質の結合を減少させ、E2Aのカルモジュリン耐性はこの減少を阻止する。したがって、E2A、AID、PAX5およびIRF4は、カルモジュリン結合がIgh遺伝子座に再分配するCSRおよびSH複合体の構成要素である。我々はまた、抗体の多様化の開始が、多くのタンパク質間の複合体であるムタソームの形成につながることも示す。これは、AIDによってIg遺伝子上で生成されたウラシルの高いエラー率での修復を可能にするが、他のほとんどの遺伝子上では不可能である。我々はまた、成功したSHの終了をシグナルするBCRの活性化が、複合体内のいくつかのタンパク質間の相互作用を減少させ、さまざまな速度で複合体内の他の相互作用を増加させることも示す。さらに、SH/CSR により Igh 遺伝子座のスイッチ領域における SH および CSR 結合タンパク質の局在が増加し、BCR シグナル伝達によって局在が異なって変化することが示されています。

注:この研究は、2018年5月10日〜11日にドイツのフランクフルトで開催された第22^回国際免疫学および感染症の進化会議と第12^回国際組織工学および再生医療会議の合同イベントで発表されました。