アルツハイマー病と認知症のジャーナル オープンアクセス

抽象的な

ストレス誘発性アルツハイマー病

グレゴリー・イェー、マシュー・W・R・チャップマン、ウェイチェン・ジョウ

アルツハイマー病（AD）は進行性かつ致命的な神経変性疾患です。酸化ストレスやその他の環境要因による細胞外/細胞内タンパク質凝集の発症仮説に焦点を当てた臨床試験は、最近挫折しています。本論文では、AD患者の重要かつ偶然の症例を紹介します。1人の患者を32年以上追跡し、アルツハイマー病の兆候が何度も現れては消えたのはこれが初めてです。極度のストレスの5つのエピソードでは、記憶喪失、脳萎縮、高血圧、炎症、免疫力の低下など、さまざまな病気につながるストレスの症状が見つかり、この病気がストレスによって引き起こされていることを示唆しています。抗ストレスライフスタイルの一環として、7つの日常的な抗ストレス戦略を紹介しました。私たちは、ストレス/ストレスホルモンとストレス/ストレスホルモンの影響との関連性、および毒性フリーラジカル (酸化剤) と Aβ および Tau (抗酸化剤) を説明するストレス誘発分子メカニズムにつながる経路を発見しました。私たちのメカニズムは、パーキンソン病やアルファ向斜など、タンパク質ストレス反応を伴う他の神経変性疾患にも拡張される可能性があります。アルツハイマー病は、加齢とともに脳に生じる変化により、アミロイドペプチド (Aβ) が徐々に蓄積し、学習と記憶に関与する脳領域のニューロンが変性することで発症します。AD におけるニューロンの機能不全と変性に寄与すると考えられる 2 つの要因は、酸化ストレスの増加と神経毒性 Aβ の生成の増加です。AD のリスクはアポリポタンパク質 E のさまざまなアイソフォームの遺伝によるものであり、コレステロール代謝の変化は細胞培養と生体内で Aβ の生成に影響を及ぼし、コレステロール値を下げる薬は AD のリスクを軽減する可能性があるため、脂質代謝の変化も AD に影響を与える可能性があります。しかし、AD におけるコレステロールと他の膜脂質の代謝の変化との直接的な関連は確立されておらず、そのような脂質の変化がニューロンの機能不全や死につながるかどうか、またその場合どのようにつながるかはわかっていません。コレステロールとスフィンゴ脂質が豊富な膜ミクロドメインは、さまざまな細胞シグナル伝達経路で重要な役割を果たしています。スフィンゴミエリンは、炎症性サイトカインによって活性化される酵素であるスフィンゴミエリナーゼや酸化ストレスによってスフィンゴミエリンが分解されるときに生成される脂質メディエーターであるセラミドの主な供給源である可能性があります。セラミドは、細胞の増殖と分化、アポトーシスと呼ばれる一種のプログラム死など、さまざまな生理学的プロセスの調節に重要な役割を果たしています。本研究では、マウス、AD 患者、および Aβ にさらされたニューロンの正常な老化中に、脳細胞における膜関連酸化ストレス、長鎖セラミド、および遊離コレステロールのレベルが大幅に増加することを記録しま した。セラミドとコレステロールの細胞内蓄積、ひいてはAβの神経毒性は、α-トコフェロールとセラミド生成の小分子阻害剤によって阻害され、ADにおけるスフィンゴ脂質代謝に重点を置いた薬剤が治療上有益である可能性を示唆しています。