臨床エピジェネティクスジャーナル オープンアクセス

がんのエピジェネティクスと診断

がん細胞におけるエピジェネティックな変化は、薬物療法に新たな標的を提供するだけでなく、がん診断にも独自の展望をもたらします。個々の遺伝子座のエピジェネティックな状態を評価するための 3 つの主なアプローチは、(1) 遺伝子発現の測定、(2) ヒストン修飾およびクロマチンタンパク質組成の決定、および (3) プロモーター DNA メチル化状態の分析です。クロマチン免疫沈降は、クロマチンタンパク質の組成と修飾を分析するための非常に有用な研究ツールです。

しかし、臨床実現可能性研究が急速に進んでいる質量分析による血清プロテオミクスとは対照的に、臨床的に有用な診断法となるまでにはまだ十分に進歩していません。遺伝子発現マイクロアレイ解析は、がんの新規サブクラスを同定し、臨床転帰や治療に対する反応を予測するための強力な方法であることが証明されています。しかし、遺伝子制御とエピジェネティクスの分野は重要であるにもかかわらず、遺伝子発現解析は一般にエピジェネティクス解析とは見なされません。その理由の一部は、遺伝子制御の機構的理解が転写因子による転写制御の研究から発展しており、必ずしも有糸分裂的に安定なエピジェネティックな変化を伴うわけではないからです。近づいていく。

診断ツールとしてのがんエピジェネティクスにおける主な関心は、局所的なエピジェネティック サイレンシングにあります。遺伝子発現の欠如はエピジェネティックなサイレンシング以外の原因によって引き起こされる可能性があるため、プロモーターのCpGアイランド過剰メチル化の候補として非転写遺伝子を同定するための遺伝子発現マイクロアレイ研究の使用は、限られた成功しか収めていない。がんのエピジェネティクスの大部分は、CpG アイランド DNA の過剰メチル化の測定に依存してきました。

DNA メチル化マーカーは、がんの診断において疾患の分類と疾患の検出の両方に使用されます。分類ツールとして、CpG アイランドの過剰メチル化は通常、外科的に切除された腫瘍サンプルなどの十分な量の原発組織で分析されます。

個々の遺伝子プロモーターの DNA メチル化状態は、一般的な予後を判断したり、特定の治療法に対する反応を予測したりするために使用できます。個々の遺伝子の過剰メチル化と、さまざまな種類のがんの全体的な臨床転帰 (予後) との関連を説明する報告が数多くあります。個々のメチル化マーカーも乳がんの転移と関連付けられています。

特に、E-カドヘリン (CDH1) プロモーターのメチル化は浸潤と転移に必要であると考えられます。DNAメチル化マーカーが、治療とは独立した臨床転帰の一般的な予後マーカーではなく、特定の治療に対する反応の予測因子であるという説得力のある主張をすることはさらに困難です。

最良のケースの 1 つは、アルキル化剤で治療された神経膠腫患者の生存期間の増加に関連する O6-メチルグアニン メチルトランスフェラーゼ (MGMT) プロモーターの過剰メチル化に関するものです。抗腫瘍性アルキル化化合物フォテムスチンに対する耐性を獲得した黒色腫細胞は、インビトロでの薬物曝露を繰り返すことにより、MGMT遺伝子を再活性化することが示された。