アメリカの薬物送達と治療学ジャーナル オープンアクセス

抽象的な

バルプロ酸治療を受けている患者におけるアンモニア濃度上昇の原因はカルニチン欠乏症である

セシリア・マルドナド

アンモニア塩濃度の上昇は、バルプロ酸治療、いくつかの中枢神経系疾患、および加齢と関連している。血清カルニチンおよびアセチルカルニチンの摂取が、この論文で考えられる原因として提案されている。この不足がアルカリ濃度の上昇につながるかどうかを分析するために、3 つの患者グループが検討された。A) フェニトイン治療中のてんかん患者、B) バルプロ酸治療中の双極性障害患者、C) 高齢者。3 つのグループにおける血漿バルプロ酸濃度 (グループ B)、血中カルニチンおよびアシルカルニチン プロファイル、および血液中の塩濃度が測定された。グループ B および C の患者は、グループ A に比べて、嗅覚塩濃度が大幅に高かった。グループ B の高アンモニア血症の患者は、グループ A に比べて、アセチルカルニチン濃度が著しく低く、カルニチン濃度が低い傾向があった。アルカリ濃度が標準のグループ B の患者は、カルニチンとアセチルカルニチンの両方の濃度がグループ A に比べて大幅に高かった。高齢者の平均カルニチン濃度は若年成人より全体的に高かったが、平均アセチルカルニチン濃度は大幅に低かった。バルプロ酸を投与された患者では、カルニチン枯渇とそれに続くアセチルカルニチン減少がアルカリ濃度の上昇の原因である可能性がある。高齢者では、組織へのアクセスが弱まり、その結果アセチルカルニチンが減少したために、血清カルニチンが増加した可能性がある。この最後の事実は、嗅覚塩の排出を阻害する原因となる可能性がある。アセチルカルニチンの外因性投与は、高い嗅覚塩濃度を逆転させる有望な手段となる可能性がある。

L-Carnitine is an omnipresent particle gotten from the amino acids lysine and methionine; its homeostasis is kept up through dietary admission and endogenous arrangement. Skeletal and myocardial muscles are the principle buyers of L-carnitine and contain the most elevated stops in the body. Take-up in these tissues is needy upon dynamic and saturable vehicle: Organic Cation Transporter 2 (OCTN2), this vehicle being responsible for intestinal and renal reabsorption moreover. L-Carnitine pool involves free carnitine (CAR) and esterified subordinates or acylcarnitines (ACYLCAR), shaped by methods for carnitine acyltransferases in a few tissues. Under typical metabolic conditions acetylcarnitine (ALCAR) is the significant delegate of the acyl gathering and takes an interest in anabolic and catabolic pathways of cell digestion. Vehicle and short-chain ACYLCAR are discharged by the kidneys and reabsorbed in as much as 99%. Albeit 99% of CAR is found intracellularly, the connection between serum ACYLCAR and CAR is exceptionally touchy to intramitochondrial metabolic changes. It has been proposed by a few creators that to decide whether there is a genuine CAR insufficiency ACYLCAR/CAR proportion is a decent biomarker. In grown-ups under ordinary conditions, ACYLCAR/CAR proportion ought to be somewhere in the range of 0.1 and 0.4; values above 0.4 demonstrate CAR inadequacy .

Vehicle and ALCAR perform significant capacities in the body. Then two are included as cofactors for transport of long chain unsaturated fats through the mitochondria layer. The support of the mitochondrial acyl-CoA/CoA proportion has been motioned as an essential job of CAR, inferable from the way that numerous proteins engaged with the citrus cycle, gluconeogenesis, the urea cycle, and unsaturated fat oxidation are directed by the previously mentioned proportion. Trans esterification of acyl-CoA esters to CAR by the activity of carnitine acetyltransferase (CAT) reestablishes intramitochondrial free CoA and discharges for the most part ALCAR which would then be able to be utilized for acetyl-CoA amalgamation. Consequently, the activities of CAT, CAR, ALCAR, and CoA pools are in cozy relationship.

ALCAR and CAR can cross the blood cerebrum boundary and are available in the mind in high fixation, arriving at anxious territories where the connected acetyl gathering might be conveyed. The chance of giving acetyl bunches makes ALCAR ready to keep up the intramitochondrial rescue pathways, to reactivate coenzyme A, to diminish peroxidation and intracellular malonyl aldehyde levels, to go about as a forager, and to add to synapse blend because of the auxiliary fondness to acetyl-choline.

アルカリは、消化器系と筋肉におけるタンパク質分解の結果として体内で生成される主要な有毒電解質です。その効果は、肝臓や腎臓の病状、年齢、薬物など、さまざまな要因によって変化する微妙なバランスです。嗅覚塩は、主に尿素サイクルによって除去されます。尿素サイクルには、カルバモイルリン酸合成酵素 I (CPS I) によるカルバモイルリン酸の合成という鍵があります。このプロセスは尿素合成速度を制御し、CPS I 制御を嗅覚塩の除去における主要な要素とします。このタンパク質は、アセチル CoA とグルタミン酸を使用して合成される N-アセチルグルタミン酸 (NAG) によってアロステリックに制御され、特定の薬剤によって抑制される傾向があります。このサイクルを変化させる要因は、高アンモニア血症を引き起こす可能性があります。バルプロ酸 (VPA) を除き、他の抗けいれん薬は嗅覚塩レベルの上昇を引き起こしません。我々の研究チームがバルプロ酸（VPA）治療を受けている患者を対象に実施した調査では、VPAおよび4-en-VPA濃度の上昇と関連する嗅覚塩濃度の上昇が見つかりました。4-en-VPAはCPS Iを抑制する有害な代謝物です。さらに、論文では、VPAの使用とカルニチン濃度の低下との関連が報告されています。

カルニチンは骨格筋のエネルギー生成に重要であり、人間の成長年齢と筋肉のカルニチン濃度の間には負の相関関係があると言われています。高齢者の CAR 状態に関するデータは、生合成の低下と再吸収の阻害により CAR 濃度が低下し、寿命が短くなるとほとんどの研究者が述べているため、やや議論の余地があります。

加齢は酸化ストレスの上昇と関連しており、その原因の 1 つとして ALCAR レベルの低下が指摘されています。ALCAR の生合成は、CAR が細胞に入るときに必要になります。CAR の細胞内への侵入を仲介する主要なトランスポーターである OCTN2 は、心臓、肝臓、腎臓、消化管、骨格筋に存在します。高齢の被験者は OCTN2 レベルが低下する可能性があります。この状態は、CAR の細胞へのアクセス、ひいては ALCAR の分解に影響する可能性があります。さらに、ALCAR の腎臓再吸収も低下する可能性があります。これにより、流動 CAR レベルが上昇し、ALCAR の増殖が低下する可能性があり、これはこの研究で得られた結果と一致しています。