アメリカの薬物送達と治療学ジャーナル オープンアクセス

抽象的な

Bcl2 阻害剤としてのチアゾール系分子のコンピュータ支援設計、合成および生物学的評価

サガルクマール・パテル

はじめに:化学療法耐性と多種多様な癌の出現により、新しく強力な抗癌分子の設計の探求は、医薬品化学者の武器庫を充実させるために常に優先課題となっています。抗アポトーシス Bcl-2 タンパク質は、いくつかの腫瘍タイプで著しく過剰発現しており、治療介入の顕著なターゲットとなっています。これは、難治性の Bcl-2 タンパク質が阻害されると、細胞がアポトーシスの通常の経路をたどり、腫瘍の進行を大幅に停止するためです。

方法:仮想的に設計された分子は、厳密な in silico スクリーニング (ドッキングおよび ADMET 研究) にかけられました。計算によって検証された直感は、ウェットベンチ実験によって確認されました。ここでは、チアゾールベースのいくつかのスキャフォールドが 3 つのステップで設計され、Bcl-2-Jurkat、A-431、および ARPE-19 細胞株に対して in vitro 評価されました。

結果:これらのうち、分子 32、50、53、57、59 は、それぞれ 32～46 µM の濃度で Bcl-2 Jurkat 細胞株に対して強力な活性を示しました。リガンドの 1 つである 32 が最も強力であることが判明し、死に抗う抗アポトーシス Bcl-2 タンパク質 (4IEH) を用いた分子動力学 (MD) シミュレーションにかけられました。32 は主に疎水性相互作用を介してタンパク質と相互作用し、静電相互作用もいくつか観察されました。MD シミュレーション中に、Bcl-2 タンパク質の構造変化が観察され、タンパク質の空洞内でのリガンドの移動が促進されました (主に α3、α4、α5 ヘリックスが関与)。化合物 32 のフローサイトメトリー分析では、細胞が 87.66% の Annexin A5 陽性になることが示唆されました。

考察:これにより、計算手段によって検証された合理的に設計された分子は腫瘍細胞を効果的に標的とすることができ、開発されたヒットは下流の修正によって効果的にリードに変換できるという私たちの仮説が確認されました。