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抽象的な

2017 年製剤会議: 非晶質固体分散体における物理的安定性と薬物結晶化速度論 - Gabriele Sadowski - ドルトムント工科大学

ガブリエレ・サドウスキー

抽象的な

（バイオ）医学研究によって、深刻な文明病の治療に大きな可能性を秘めた、影響力の大きい医薬品が絶えず発見されています。しかし、そのような医薬品は、水（したがって生体関連媒体）への溶解度が非常に低いことがよくあります。保管中または投与後に結晶化する傾向があるため、次世代の医薬品の開発に使用することはできません。そのため、現在開発中の有望な医薬品の約 80% は、医薬品として実用化されません。医薬品のバイオアベイラビリティを高めるためのアプローチはいくつかあります。そのほとんどは、安定性は低いが溶解度が高い形で医薬品を処方することを目指しており、ポリマーなどの賦形剤の助けを借りて安定化することを意図しています。しかし、特定の医薬品に適した賦形剤を見つけることは非常に難しく、今日では通常、高価なハイスループット スクリーニング技術の助けを借りた「トライアンドエラー」アプローチによって確立されています。このため、高度な処方の開発には莫大なコストがかかり、適切な処方が見つからない場合は、非常に有望な多数の医薬品が医薬品にまったく適用されないことさえあります。医薬品製剤は通常、製造から使用までの間保管する必要があるため、この期間中に特性が変化しないことがさらに保証される必要があります。これは、製剤が熱力学的に安定している場合、つまり薬剤濃度が製剤中の薬剤溶解度よりも低い場合に最も確実に保証されます。薬剤溶解度は、薬剤と賦形剤の種類、温度、相対湿度によって大きく左右されます。湿度が ASD 中の薬剤溶解度と速度論的安定性に与える影響は、熱力学モデル (1-3、5) を使用して予測できることが示されます。これにより、湿度の高い条件で ASD が結晶化 (不安定化) するかどうかの情報が得られます。ただし、結晶化速度論の調査は通常、X 線回折などによる結晶度の繰り返し調査を伴う、時間のかかる長期実験によって行われます。したがって、本研究では、ASD における薬物結晶化の速度論は、単純な水分吸着測定と、湿潤条件でのポリマーにおける薬物溶解度の最先端の熱力学モデル化との組み合わせによってのみ決定できることも実証されます。後者は、ASD における水分吸着と薬物結晶化の相互影響を考慮し、吸収された水の量と結晶化した薬物の量を同時に予測することを可能にします。したがって、実験的な水分吸着を時間の関数として知ることで、追加の X 線測定を必要とせずに、ASD の結晶化度を直接提供できます。非晶質固体分散体 (ASD) は、水溶性の低い薬物の溶解性を高めるために製薬業界で広く使用されています。しかし、物理的安定性は、製剤開発における最も困難な問題の 1 つとして残っています。多くの要因がさまざまなメカニズムを通じて物理的な安定性に影響を与える可能性があるため、これらの要因に関する詳細な理解が必要です。

Pharmaceutical scientists are increasingly interested in amorphous drug formulations especially because of their higher dissolution rates. Consequently, the thorough characterization and analysis of these formulations are becoming more and more important for the pharmaceutical industry. Here, fluorescence-lifetime-imaging microscopy (FLIM) was used to monitor the crystallization of an amorphous pharmaceutical compound, indomethacin. Initially, we identified different solid indomethacin forms, amorphous and γ- and α-crystalline, on the basis of their time-resolved fluorescence. All of the studied indomethacin forms showed biexponential decays with characteristic fluorescence lifetimes and amplitudes. Using this information, the crystallization of amorphous indomethacin upon storage in 60 °C was monitored for 10 days with FLIM. The progress of crystallization was detected as lifetime changes both in the FLIM images and in the fluorescence-decay curves extracted from the images. The fluorescence-lifetime amplitudes were used for quantitative analysis of the crystallization process. We also demonstrated that the fluorescence-lifetime distribution of the sample changed during crystallization, and when the sample was not moved between measuring times, the lifetime distribution could also be used for the analysis of the reaction kinetics. The recrystallization of amorphous solid dispersions may lead to a loss in the dissolution rate, and consequently reduce bioavailability. The purpose of this work is to understand factors governing the recrystallization of amorphous drug-polymer solid dispersions, and develop a kinetics model capable of accurately predicting their physical stability. Recrystallization kinetics was measured using differential scanning calorimetry for initially amorphous efavirenz-polyvinylpyrrolidone solid dispersions stored at controlled temperature and relative humidity. The experimental measurements were fitted by a new kinetic model to estimate the recrystallization rate constant and microscopic geometry of crystal growth. The new kinetics model was used to illustrate the governing factors of amorphous solid dispersions stability. Temperature was found to affect efavirenz recrystallization in an Arrhenius manner, while recrystallization rate constant was shown to increase linearly with relative humidity. Polymer content tremendously inhibited the recrystallization process by increasing the crystallization activation energy and decreasing the equilibrium crystallinity. The new kinetic model was validated by the good agreement between model fits and experiment measurements. A small increase in polyvinylpyrrolidone resulted in substantial stability enhancements of efavirenz amorphous solid dispersion. The new established kinetics model provided more accurate predictions than the Avrami equation.

非晶質固体分散体 (ASD) は、開発中の難溶性医薬品化合物に使用される頻度が高まっています。これらのシステムは、物理的安定性と溶液安定性が向上したシステムを生成するためにポリマーで安定化された非晶質の有効医薬品成分で構成されています。ASD は、有効医薬品成分の見かけの溶解度を向上させる手段として一般的に考えられています。このレビューでは、安定性の理解と予測に重点を置いて、ASD の調製方法と特性評価について説明します。過飽和の理論的理解と生体内パフォーマンスの予測に重点を置きます。さらに、前臨床および臨床開発の取り組みの概要を示し、読者が ASD を開発する際のリスクと主な落とし穴を理解できるようにします。非晶質固体分散体の使用は、溶解速度と溶解度を改善することで難溶性薬物の生物学的利用能を高める興味深い戦略です。物理化学と生体内挙動の理解不足が、製薬業界における完全なブレークスルーを妨げています。

バイオグラフィー

ガブリエレ・サドウスキーはドルトムント工科大学の熱力学教授です。ノルトライン＝ヴェストファーレン州科学芸術アカデミーおよびドイツ工学アカデミーの会員です。ドイツ作業部会「熱力学」の議長であり、ヨーロッパ作業部会「熱力学と輸送特性」のドイツ代表です。化学、生化学、製薬工学の分野で定評のある学術誌に約 200 本の科学論文を執筆しています。主な研究対象は、生物学的分子や製薬分子を含む複雑なシステムの熱力学的特性の研究ですが、これに限定されるものではありません。これらのシステムの熱力学的安定性をモデル化するために、彼女のグループは、現在世界で最も多く使用されている熱力学モデル PC-SAFT を開発しました。これは 2001 年に発表されました。彼女はその研究で数多くの賞を受賞しており、最も名誉ある賞は 2011 年にドイツ科学財団から受賞したゴットフリート・ヴィルヘルム・ライプニッツ賞です。