アメリカの薬物送達と治療学ジャーナル オープンアクセス

抽象的な

非晶質固体分散体における物理的安定性と薬物結晶化

サドウスキー

（バイオ）医学研究によって、深刻な文明病の治療に大きな可能性を秘めた、影響力の大きい医薬品が絶えず発見されています。しかし、そのような医薬品は、水（したがって生体関連媒体）への溶解度が非常に低いことがよくあります。保管中または投与後に結晶化する傾向があるため、次世代の医薬品の開発に使用することはできません。そのため、現在開発中の有望な医薬品の約 80% は、医薬品として実用化されません。医薬品のバイオアベイラビリティを高めるためのアプローチはいくつかあります。そのほとんどは、安定性は低いが溶解度が高い形で医薬品を処方することを目指しており、ポリマーなどの賦形剤の助けを借りて安定化することを意図しています。しかし、特定の医薬品に適した賦形剤を見つけることは非常に難しく、今日では通常、高価なハイスループット スクリーニング技術の助けを借りた「トライアンドエラー」アプローチによって確立されています。このため、高度な処方の開発には莫大なコストがかかり、適切な処方が見つからない場合は、非常に有望な多数の医薬品が医薬品にまったく適用されないことさえあります。医薬品製剤は通常、製造から使用までの間保管する必要があるため、この期間中にその特性が変化しないことが保証される必要があります。

This is best ensured when they are thermodynamically stable, i.e. at drug concentrations being lower than the drug solubility in the formulation. The latter is to a great extend influenced by the kind of drug and excipients, by temperature, and by relative humidity. It will be shown that the influence of humidity on the drug solubility in ASDs as well as on their kinetic stability can be predicted using thermodynamic models (1-3, 5). This provides the information whether an ASD will crystallize (destabilize) at humid conditions or not. However, the investigation of crystallization kinetics is usually performed by timeconsuming long-term experiments with recurring investigations of crystallinity, e.g. by X-ray diffraction. In this work it will therefore also be demonstrated that the kinetics of drug crystallization in ASDs can be determined only based on simple water-sorption measurements combined with a state-of-the-art thermodynamic modeling of the drug solubility in polymers at humid conditions. The latter allows accounting for the mutual influence of water sorption and drug crystallization in the ASD and thus for simultaneously predicting the amount of absorbed water and crystallized drug. Knowing the experimental water sorption as function of time thus directly provides the ASD crystallinity without the need of additional X-ray measurements. Amorphous solid dispersions (ASDs) have been widely used in the pharmaceutical industry for solubility enhancement of poorly water-soluble drugs. The physical stability, however, remainsone of the most challenging issues for the formulation development. Many factors can affect the physical stability via different mechanisms, and therefore an in-depth understanding on these factors isrequired.

製薬科学者は、特に溶解速度が高いことから、非晶質薬物製剤にますます関心を寄せています。その結果、これらの製剤の徹底した特性評価と分析が製薬業界にとってますます重要になっています。ここでは、蛍光寿命イメージング顕微鏡法 (FLIM) を使用して、非晶質医薬品化合物であるインドメタシンの結晶化を監視しました。最初に、時間分解蛍光に基づいて、非晶質、γ 結晶、α 結晶のさまざまな固体インドメタシン形態を特定しました。研究したインドメタシン形態はすべて、特徴的な蛍光寿命と振幅を伴う二指数関数的減衰を示しました。この情報を使用して、60 °C で保存した非晶質インドメタシンの結晶化を FLIM で 10 日間監視しました。結晶化の進行は、FLIM 画像と画像から抽出された蛍光減衰曲線の両方で寿命の変化として検出されました。蛍光寿命振幅は、結晶化プロセスの定量分析に使用されました。また、サンプルの蛍光寿命分布は結晶化中に変化し、サンプルが測定時間の間に移動されなかった場合、寿命分布は反応​​速度論の分析にも使用できることも実証しました。非晶質固体分散体の再結晶化は溶解速度の低下につながり、結果としてバイオアベイラビリティを低下させる可能性があります。本研究の目的は、非晶質薬物ポリマー固体分散体の再結晶化を支配する要因を理解し、その物理的安定性を正確に予測できる速度論モデルを開発することです。

制御された温度と相対湿度で保存された、最初は非晶質であったエファビレンツ-ポリビニルピロリドン固体分散体の再結晶化速度を、示差走査熱量測定法を使用して測定した。実験測定値は、再結晶化速度定数と結晶成長の微視的形状を推定するための新しい速度論モデルに当てはめられた。新しい速度論モデルは、非晶質固体分散体の安定性の支配因子を説明するために使用された。温度はエファビレンツの再結晶化にアレニウス様式で影響を及ぼすことがわかり、再結晶化速度定数は相対湿度とともに直線的に増加することが判明した。ポリマー含有量は、結晶化活性化エネルギーを増加させ、平衡結晶化度を低下させることによって、再結晶化プロセスを大幅に阻害した。新しい速度論モデルは、モデル適合と実験測定値の良好な一致によって検証された。ポリビニルピロリドンのわずかな増加は、エファビレンツ非晶質固体分散体の安定性を大幅に向上させた。新しく確立された速度論モデルは、アヴラミ方程式よりも正確な予測を提供した。