アメリカの薬物送達と治療学ジャーナル オープンアクセス

抽象的な

疼痛管理に有用な戦略としてのMOR/DOR同時標的化

リタ・トゥルナトゥリ

モルヒネなどのオピオイド鎮痛剤は、主にμオピオイド受容体（MOR）を介して鎮痛効果を引き起こします。MORの活性化は鎮痛だけでなく、望ましくない副作用の続発も決定します。急性の重度疼痛の管理には不可欠ですが、従来の鎮痛剤は炎症性疼痛および神経障害性疼痛の治療には効果がありません。前臨床モデルで副作用の誘発が少なく相乗的な鎮痛作用を示すマルチターゲットMOR/デルタオピオイド受容体（DOR）作動薬は、慢性疼痛治療​​のデフォルトを克服する戦略となります。

このような状況で、我々は、これらの受容体に対するアゴニストプロファイル（IC ₅₀ ^MOR = 21.5 nMおよびIC ₅₀ ^{DOR = 4.4 nM）と結合した高いMOR（K} _{i = 6.6 nM）親和性を特徴とするマルチターゲットMOR} /DORリガンドLP2を特定しました。テールフリックテストでは、LP2はナロキソンで逆転した長時間持続する鎮痛作用を示しました（ED ₅₀は0.9 mg/kg ip）（2）。これらの証拠に基づいて、我々はLP2マルチターゲットプロファイルが持続性疼痛状態に役立つかどうかを実証することに注力しました。したがって、LP2は慢性狭窄損傷（CCI）によって引き起こされる神経障害性疼痛モデル（3）および炎症性疼痛モデル（ホルマリンテスト）（4）で評価されています。さらに、6,7-ベンゾモルファン骨格のN置換基の立体中心が薬物-オピオイド受容体相互作用に果たす役割を調べるために、LP2の2R-および2S-ジアステレオマー（図1）の両方が合成されました（5）。それらの薬理学的プロファイルが相互に比較され、LP2と比較されました。具体的には、2S-LP2はLP-2よりも抗鎮痛効果が高く、in vitro機能プロファイルと一致していました。さらに、2S-LP2は、Gタンパク質シグナル伝達に対する機能選択性とβ-アレスチン2リクルートメントの減少を伴う偏りのあるMOR/DORアゴニストとなり、慢性疼痛状態の管理における有効性プロファイルを示しました（6）。