アメリカの薬物送達と治療学ジャーナル オープンアクセス

抽象的な

STAT3-SH2経路阻害による抗転移薬候補としての2-アリールメチルチオ-4-ベンジル-5-メチルイミダゾールの合成

ボトロス・Y・ベシェイ

内因性炎症シグナル伝達および転写活性化因子（STAT）は、サイトカイン、成長因子、ホルモンなどの細胞外リガンドによるシグナルに応答して活性化される潜在的な細胞質転写因子です。STAT3 は、癌の発生につながる生物学的プロセスにおける重要な分子異常としてよく知られています。poli ら [1] によって構築された構造ベースのファーマコフォアモデルに基づいて、2-アリールメチルチオ-4-ベンジル-5-メチルイミダゾールを合成し、抗癌活性についてスクリーニングしました。合成された化合物のうち、2a と 2d は、癌細胞の抑制とアポトーシスの誘導において最も高い活性を示しました。また、2a と 2d は、10 µM でそれぞれ最大 89% と 82% の阻害活性を示し、参照化合物 VS1 および Md77 よりも STAT3 転写活性を著しく阻害しました。さらに、2a および 2d 処理によって阻害された STAT3 のリン酸化も確認しました。in vitro 創傷治癒およびトランスウェル浸潤アッセイにより、新たに合成された化合物 2a および 2d は 4T1 乳がん細胞の移動および浸潤に対して強力な抑制能力を持つことが明らかになりました。モデリング研究により、STAT3-SH2 ドメインに対する 2a および 2d の高い効力が強力に説明されます。特に、2a の結合モードは、2 つの STAT3 サブユニットが二量体で組み立てられるときに pTyr705 が挿入される同じポケットに関係するため、リン酸化 Tyr705 の結合モードに匹敵します。これらの驚くべき結果は、2a および 2d が抗転移 STAT3-SH2 阻害剤として有望なリード化合物となる可能性があることを明確に示しています。